• PICNOGENOLI = Proantocianidine oligomeriche.
  ANORESIZZANTI: di nuovo magistrali.
  Sul banco del laboratorio
  Magistra: Salvataggio

Gli antiossidanti naturali più noti sono senz’altro beta-carotene, vitamina C e vitamina E, la cui efficacia nel prevenire i danni cellulari dovuti ai radicali liberi è ormai riconosciuta da tutto il mondo scientifico. I radicali liberi sono molecole distruttive responsabili del processo di invecchiamento in generale, capaci di danneggiare le strutture cellulari, in particolare membrana, mitocondri e il DNA. Per questo motivo sono anche ritenuti come primitiva causa di affezioni croniche (principalmente disturbi cardiovascolari) e degenerative. Le più recenti ricerche stanno dimostrando l’esistenza di una serie di antiossidanti molto più potenti di quelli classici appena citati: si tratta delle proantocianidine oligomeriche (OPC = Oligomeric ProanthoCyanidins), anche dette leucoantocianine o picnogenoli.

Leucoantocianidine o picnogenoli
Le proantocianidine oligomeriche costituiscono una famiglia di polifenoli naturali appartenenti alla classe dei bioflavonoidi, ritrovati in diversi frutti e piante, presenti in concentrazioni particolarmente elevate nei semi di uva rossa e nella corteccia di pino marittimo. Sono formati da un numero variabile di unità flavaniche (catechina, epicatechina) e hanno la caratteristica, se riscaldati in ambiente acido, di idrolizzarsi fornendo antocianidine (da qui la denominazione di proantocianidine). Le prime discordanze nascono tuttavia sulla definizione "oligomeriche": per alcuni sono da intendersi per oligomeri quelli contenenti da 2 a 4 monomeri, per altri da 2 a 10 o più. Neppure semplice è determinare quali siano gli oligomeri maggiormente biodisponibili o biologicamente attivi: dimeri, trimeri e tetrameri hanno la giusta grandezza per legarsi al collagene, per svolgere una inibizione enzimatica, per legarsi al genoma. E’ vero tuttavia che durante la digestione, nell’ambiente acido dello stomaco, gli oligomeri a più alto peso molecolare vengono idrolizzati a oligomeri più piccoli. Dal confronto delle diverse interpretazioni si evince che l’efficacia di un estratto contenente OPC dipende non tanto dal contenuto di polifenoli totali quanto dalla ricchezza in frazione oligomerica (2-7 unità) unitamente ad un basso contenuto in monomeri (catechina ed epicatechina) e in polimeri con più di sette unità (eptameri). I polimeri veri e propri sono denominati invece tannini o composti tannici. Le proantocianidine oligomeriche possono essere anche esterificate parzialmente con acido gallico.
Quasi tutti gli estratti reperibili in commercio riportano un titolo in proantocianidine oligomeriche pari al 95%, tuttavia i metodi usati per la determinazione quantitativa impiegati dai produttori possono essere diversi (HPLC, Spettrometria di massa) e fornire quindi risultati non sempre direttamente comparabili.
La composizione percentuale tipica dell’estratto standardizzato di semi di uva rossa è riportata nella scheda tecnica di tabella n. 1.
La composizione tipica dell’estratto standardizzato di corteccia di pino marittimo non è generalmente ben definita anche se viene riportato un titolo complessivo del 95% in OPC.

 Proprietà farmacologiche delle OPC
Azione antiossidante: studiata inizialmente da Meunier et al. valutando l’attività scavenging nei confronti degli anioni superossido e la capacità di inibire la perossidazione lipidica. Tale attività è stata recentemente dimostrata con diversi modelli sperimentali da Maffei Facino R. et al. L’azione antiossidante è inoltre potenziata dalla notevole capacità di inibire (non-competitivamente) l’enzima xantina ossidasi, promotore della formazione dell’anione superossido. Le proantocianidine oligomeriche si sono dimostrate 15-30 volte più efficaci della vitamina E e degli altri antiossidanti classici. In particolare sono risultate molto efficaci sia nella fase di induzione che nella fase di propagazione della perossidazione lipidica (il modello sperimentale prevede una perossidazione lipidica indotta da ultrasuoni su liposomi di fosfatidil colina).

Azione antienzimatica: è stata testata "in vitro" su diversi enzimi fra i quali: elastasi, collagenasi, ialuronidasi, beta-glucuronidasi (coinvolti nel ricambio delle principali componenti della matrice extravascolare: elastina, collagene, ac.ialuronico), xantina ossidasi (coinvolto nella formazione dell’anione superossido). Inoltre è stato dimostrato che la alfa-1-antitripsina, inibitore degli enzimi proteolitici, viene a sua volta inibita da composti contenenti ossigeno attivo, lasciando così via libera ai sistemi enzimatici da essa controllati, col risultato di accelerare la distruzione della matrice extravascolare. Le proantocianidine bloccano pertanto l’intero processo a due livelli: impedendo la forma di composti contenenti ossigeno attivo e limitando direttamente l’attività enzimatica. Questa ipotesi è supportata dai dati di farmacocinetica che indicano un notevole tropismo delle OPC per i tessuti ricchi di glicosaminoglicani, come ad esempio le pareti dei vasi sanguigni. Il risultato di questa azione combinata si manifesta in particolare con un notevole rinforzamento delle pareti capillari.

Azione antimutagenica: in esperimenti effettuati su Saccharomyces cerevisiae S288C è stata rilevata una riduzione del 65% delle mutazioni spontanee dei mitocondri, analogamente una aumentata resistenza alle mutazioni del nucleo in presenza di canavanina. Questa azione sembra direttamente collegata all’attività antiossidante delle OPC. E’ quindi prevedibile un razionale impiego delle proantocianidine nella prevenzione di alcune malattie croniche degenerative:
disturbi cardiovascolari e proliferazioni cellulari invasive.

Indicazioni terapeutiche
1) insufficienza venosa periferica (vene varicose, linfoedema, etc.) , retinopatie (microangiopatie della retina) diabetiche e non, fragilità capillare: le proantocianidine oligomeriche hanno la capacità di rinforzare le pareti capillari mediante un aspecifico legame con le fibre elastiche, collagene ed elastina ma non basta, svolgono una azione inibitrice nei confronti degli enzimi chiave dell’endotelio capillare e della matrice circostante (collagenasi, elastasi etc.) combinata con la fondamentale protezione dai danni provocati dai radicali liberi;
2) prevenzione e trattamento delle malattie cardiovascolari (disturbi della circolazione arteriosa periferica, del microcircolo cerebrale e cardiaco, alterazione dell’aggregazione piastrinica): oltre alla potente azione di radical-scavenger questa classe di flavonoidi possiede la capacità di favorire una normale funzione piastrinica, permettendo al sangue di fluire attraverso i vasi, riducendo così il rischio di malattie cardiovascolari;
3) stimolazione del sistema immunitario: in particolare è stata dimostrata una reale protezione dei macrofagi nei confronti dei danni ossidativi prodotti dai radicali liberi.

Posologia
Nell’insufficienza venosa o venoso-linfatica e nel linfedema post-operatorio è stata effettuata una sperimentazione in doppio-cieco somministrando 150 mg di OPC (come estratto secco standardizzato di semi di uva rossa) per 2 volte al giorno: è risultato un miglioramento nell’87% dei casi, contro un 45% del placebo. In alcune affezioni sono stati sufficienti dosaggi di 30 mg 2 volte al giorno.
Nei disturbi delle funzioni visive sono stati sperimentati da 100 mg a 300 mg 2 volte al giorno mostrando un rapido miglioramento (le OPC assicurano una più rapida rigenerazione della rodopsina grazie al migliorato trofismo della retina).
Come antiossidante e come preventivo per trattamenti prolungati sono sufficienti generalmente da 30 a 45 mg 1 o 2 volte al giorno.
I picnogenoli si sono dimostrati circa 30 volte più efficaci degli antiossidanti classici (beta-carotene, vitamina C, vitamina E) sia nel catturare i radicali liberi (free radical-scavenger) che nell’impedire la perossidazione dei lipidi, i danni alla membrana cellulare e al DNA, indotti dai radicali liberi. Peraltro si è visto che unendo gli estratti contenenti OPC agli antiossidanti classici si ha una sinergia di potenziamento (vedi tabella n. 1).

Studi tossicologici
Le OPC sono praticamente prive di tossicità acuta per via orale (DL50 > 4g/kg nei ratti e nei topi), analogamente è stata testata la tollerabilità a lungo termine (60 mg/Kg/dì per 6 mesi nei ratti) che ha mostrato una completa assenza di effetti collaterali e di tossicità.

Tabella n. 2 - Alcune formulazioni

Bibliografia
Laparra J., Michaud J., Lesca M.F., Blanquet P., Masquelier J.: Acta Therap. 4, 233 (1978)
Delacroix P.: Rev.Médicine 27-28, 1973 (1981)
Hayatsu H., Arimoto S., Negishi T.: Mutation Res. 202, 429 (1988)
Moriconi S., Bellezza P.G.: Ann.Ott.Clin.Ocul. 114, 585 (1988)
Boissin J.P., Corbé Ch., Siou A.: Bull.Soc.Opht.France 88, 173 (1988)
Coget J.: Phlébologie 41, 359 (1988)
Meunier M.T., Duroux E., Bastide P.: Plant médicin. et Phytothér. 23, 267 (1989)
Wall M.E.: J.Nat.Prod. 55, 1561 (1992)
Maffei Facino R., Carini M., Aldini G., Bombardelli E., Morazzoni P., Morelli R.: Arzneim. Forsch. 44, 592 (1994)
Bombardelli E., Morazzoni P.: Fitoterapia, 4, 291 (1995)

La Farmacopea Britannica (B.P.) possiede un vasto formulario nazionale comprendente alcune interessanti formulazioni facilmente realizzabili farmacia. Nel vigore del D.L.vo 178/91 queste preparazioni devono essere allestite dietro presentazione di ricetta medica.

Unguento di acido borico composto (BP 93 - BP 98)
(Unguento di Whitfield)
acido benzoico (finemente polverizzato) 60 g
acido salicilico (finemente polverizzato) 30 g
unguento emulsionante* 910 g

Preparazione: triturare o levigare l’acido borico e l’acido salicilico con una porzione di unguento emulsionante fino ad omogeneità, quindi aggiungere poco a poco il restante unguento.

L’unguento di acido borico composto rappresenta una revisione della classica formulazione di Unguento di Whitfield:

acido benzoico
acido salicilico anag 2
zinco ossido g 3
vaselina g 40

oppure:

acido benzoico
acido salicilico anag 10
vaselina
lanolina anag 40

Preparazione: si levigano le tre sostanze, già finemente polverizzate, in poca vaselina (o meglio in poco olio di paraffina) fino ad omogeneità, quindi si aggiunge poco a poco la vaselina rimanente (40 g meno quelli impiegati come vaselina o come olio di paraffina).

Indicazioni: antimicotico per uso topico, impiegato ad esempio nel trattamento dell’epidermofizia inguinale e in altre forme di micosi cutanee. L’ac. benzoico possiede un buon potere antimicotico e la sua combinazione con ac. salicilico (cheratolitico), promuovendo la rimozione degli strati morti superficiali, ne favorisce l’azione.

Modalità d’uso: 2-3 applicazioni al giorno sulle zone interessate, rimuovendo delicatamente la pelle, se necessario, prima delle successive applicazioni.

* Unguento emulsionante BP

cera emulsionante** 300 g
vaselina filante 500 g
paraffina liquida 200 g
Preparazione: fondere insieme i componenti e agitare fino a raffreddamento.

** Cera emulsionante BP
alcol cetostearilico 90 g
sodio laurilsolfato 10 g
acqua purificata 4 ml

Preparazione: fondere l’alcol cetostearilico e riscaldare fino a 95°C, aggiungere sodio laurilsolfato emulsionante anionico), miscelare e aggiungere l’acqua riscaldare fino a 115°C e mantenere questa temperatura agirando vigorosamente fino a scomparsa della schiuma e quando il prodotto diventa translucido. Raffreddare velocemente.

Crema alla cetrimide (BP 93 - BP 98)

cetrimide 5 g
alcol cetostearilico 50 g
paraffina liquida 500 g
acqua purificata (bollita di fresco) q.b. 1000 g

Preparazione: fondere l’alcol cetostearilico e riscaldarlo a 60°C unitamente alla paraffina liquida. A parte sciogliere la cetrimide in 450 g di acqua e portarla alla stessa temperatura. Aggiungere la soluzione acquosa alla fase oleosa sotto agitazione. Continuare ad agitare fino a raffreddamento riportando eventualmente a peso con acqua.

Indicazioni: antisettico cutaneo ad ampio spettro.

N.B. il F.N. della FUI IX riporta anche la soluzione concentrata di cetrimide al 40%, da usarsi previa diluizione 1:100, mentre la BP 93 e BP 98 riportano una soluzione all’1%.

Con ordinanza del Consiglio di Stato è stato sospeso l’art. 1 del D.M. 18 settembre 1997 "Divieti e limitazioni nella prescrizione e preparazione dei medicinali anoressizzanti ad azione centrale", di conseguenza è nuovamente consentito al medico prescrivere e al farmacista eseguire preparazioni magistrali a base di dietilpropione cloridrato, fendimetrazina bitartrato o altre sostanze attive come anoressizzanti centrali, pur con i limiti e le modalità imposte dal medesimo D.M. agli artt. 2 e 4, analogamente a quanto avviene per le relative specialità medicinali (piano terapeutico); restano ovviamente in vigore anche le limitazioni introdotte dal D.M. 13 aprile 1993, in particolare:
1) il dosaggio deve essere inferiore a quello delle relative specialità in commercio;
2) gli anoressizzanti centrali permessi (dietilpropione cloridrato e fendimetrazina bitartrato) non devono essere associati fra loro nè con altre sostanze farmacologicamente attive;
3) la preparazione non deve superare il fabbisogno di trenta giorni.
L’art. 1 del D.M. 18 settembre 1997 così recitava: "è fatto divieto ai farmacisti di eseguire preparazioni magistrali contenenti fendimetrazina, anfepramone o altre sostanze che abbiano lo scopo di ottenere un effetto anoressizzante ad azione centrale, ed i medici sono tenuti ad astenersi dal prescriverle", mentre restava permessa la cessione al pubblico delle specialità a base di dietilpropione e fendimetrazina dietro presentazione di piano terapeutico.
Pur riconoscendo valide le motivazioni delle restrizioni per motivi di salute pubblica, si veniva a creare una grave disparità di trattamento fra farmacista preparatore e indutria farmaceutica. SIFAP e AIMEGA avevano già chiesto la sospensione di alcune parti del decreto in oggetto al TAR Lazio, che tuttavia con ordinanza n. 3003 del 24 novembre 1997 non aveva accettato il ricorso. Ritenendo l’art. 1 del suddetto decreto "gravemente lesivo all’esercizio della professione di farmacista" SIFAP ha fatto nuovamente ricorso al Consiglio di Stato, sezione IV, che con propria ordinanza n. 719 del 8 maggio 1998 ha sospeso l’efficacia dell’art. 1 del D.M. 18 settembre 1997. Copia dell’ordinanza è stata trasmessa al Ministero della Sanità in data 11 maggio 1998.

Di seguito si riporta il testo dell’ordinanza.
 

REPUBBLICA ITALIANA
IN NOME DEL POPOLO ITALIANO
Il Consiglio di Stato in sede giurisdizionale

Registro Ordinanza: 719/98
Registro Generale: 545/98

Sezione Quarta
composto dai Signori:
Pres. Walter Catalozzi
Cons. Sergio Santoro
Cons. Sabino Luca
Cons. Roland Ernst Bernabè
Cons. Cesare Lamberti Est.

ha pronunciato la presente

ORDINANZA

nella Camera di Consiglio del 08 Maggio 1998.

Visto l’art. 21, u.c., della legge 6 dicembre 1971, n. 1304;

Visto l’appello proposto da:
Cicconetti Pierandrea
Vincieri Franco
Salvi Pierluigi
Marcucci Mario
SIFAP - Società Italiana Farmacisti Preparatori
rappresentato e difeso da:
Avv. Bruno Riccardo Nicoloso
Avv. Enrico De Bernardinis
con domicilio eletto in Roma
Lungotevere della Vittoria 9
presso lo studio del secondo;
e nei confronti di
Ministero della Sanità, Commissione Unica del Farmaco
rappresentati e difesi da:
Avvocatura Gen. Stato
con domicilio in Roma
Via dei Portoghesi 12
presso la sua sede in Roma:
FNOM - Federazione Nazionale degli Ordini dei Medici
non costituitosi;
per l’annullamento dell’ordinanza del TAR Lazio - Roma: Sezione I bis n. 3003/1997, resa tra le parti, che "avuto riguardo al preminente interesse pubblico alla tutela della salute", respinto l’istanza di sospensione del decreto del Ministro Della Sanità 18 settembre 1997 recante "Divieti e limitazioni nella prescrizione e preparazione dei medicinali anoressizzanti ad azione centrale" (pubblicato sulla G.U. della Repubblica Italiana n. 221 del 22 settembre 1997) nella (sola) parte in cui pone il divieto ai farmacisti di eseguire preparazioni magistrali contenenti fendimetrazina, amfepramone o altre sostanze che abbiano lo scopo di ottenere un effetto anoressizzante ad azione centrale ed impone ai medici di astenersi dal prescriverle (art. 1) nonchè - sempre in parte de quo - di ogni altro atto presupposto e/o derivato comunque connesso a tale decreto, ivi compresi (in parte de quo) i provvedimenti della Commissione Unica del Farmaco, 27 maggio 1996 (verbale n. 53) 3 febbraio 1997 (verbale n. 87), 10 febbraio 1997 (verbale n. 88) nonchè di ogni altro atto presupposto o derivato;

Visti gli atti e documenti depositati con l’appello;

Vista l’ordinanza di accoglimento della domanda incidentale di sospensione della esecuzione del provvedimento impugnato in primo grado;

Visto l’atto di costituzione in giudizio di:

Commissione Unica del Farmaco, Ministero della Sanità;

Udito il relatore Cons. Cesare Lamberti e uditi altresì per le parti gli avv.ti De Bernardinis, Nicoloso e dello Stato Greco;

Ritenuto che dall’esecuzione del provvedimento impugnato in primo grado deriva un danno grave ed irreparabile, così come previsto dall’ultimo comma del citato art. 21 e che sussistono i presupposti previsti dal già citato articolo;

P.Q.M.

Accoglie l’appello (Ricorso numero 545/98) e, per l’effetto, in riforma dell’ordinanza impugnata, accoglie l’istanza di sospensiva proposta nei confronti del provvedimento impugnato in primo grado;
La presente ordinanza sarà eseguita dalla Amministrazione ed è depositata presso la segreteria della Sezione che provvederà a darne comunicazione alle parti.

Roma, 08 Maggio 1998

IL PRESIDENTE

Walter Catalozzi

L’ESTENSORE IL SEGRETARIO

Copia conforme alla presente ordinanza (relativa al ricorso numero 545/98) è stata trasmessa al Ministero della Sanità (a norma dell’art. 87 del regolamento di procedura 17 agosto 1907)

11 Maggio 1998

  Il salvataggio dei dati su dischetti è un inutile perdita di tempo o un prezioso investimento per il futuro ??? Questa domanda ha sicuramente risposte contradditorie anche se fatta alla stessa persona poichè dipende dal momento in cui è posta. Probabilmente al momento di provvedere a questa operazione, il salvataggio è un inutile perdita di tempo: "Cosa mai me ne faccio di questi dischetti ?!". Al momento in cui, per qualsiasi motivo, i dati contenuti sul disco fisso sono perduti, il salvataggio è come l’intervento della divina provvidenza se è stato effettuato da non troppo tempo, altrimenti diventa un imperdonabile "mea culpa" o si trasforma in un’interminabile sequenza di imprecazioni.
La cultura del salvataggio sui dischetti non è molto diffusa nell’ambito della farmacia e spesso si tralascia questa importante operazione a favore degli altri innumerevoli compiti che piovono a dosso durante la giornata. Sarebbe invece molto importante riuscire a pianificare al meglio i momenti in cui è necessario effettuare un salvataggio e impegnarsi ad onorare tali scadenze. Purtroppo, quando il fattaccio è ormai accaduto, ci armiamo dei migliori propositi, ma ben presto, non appena passa la paura, si ricade nello stesso errore.
Il salvataggio dovrebbe essere preso seriamente in considerazione e come non ci dimentichiamo di chiudere la porta o spengere la luce quando chiudiamo la farmacia, ci dovremmo ricordare di eseguire anche i salvataggi. La cadenza con cui eseguirli dipende molto dal carico di lavoro: il salvataggio riporta il programma ed i dati esattamente al momento in cui è stato eseguito. Un’ottima abitutine potrebbe essere quella di eseguirlo ogni giorno alla sera alla fine del lavoro, oppure alla mattina prima dell’avvio delle attività o anche dopo il coffee-break del pomeriggio. In questo modo perderei, nel caso peggiore, le informazioni sul lavoro fatto nell’ultimo giorno. Inoltre l’aasociarlo ad altre attività potrebbe portare ad automatizzare anche questa operazione, come dicevamo prima, esattamente come chiudiamo la porta la sera prima di uscire o come accendiamo la stampante la mattina.
Purtroppo il disco fisso è soggetto a guastarsi o quanto meno a perdere i dati: questa non è un’affermazione che vuole terrorizzare ma mettere in guardia sul fatto che questo tipo di problema possono averlo tutti i computer e sono da tenere particolarmente sotto controllo i dischi fissi con qualche anno di vita.
Esistono degli strumenti che permettono di riassestare il disco fisso in caso di problemi, ma spesso i dati contenuti nelle aree in cui si sono verificati degli inconvenienti vanno persi.
Magistra mette a disposizione, attraverso il menù Utility sia il salvataggio che il ripristino dei dati che riguardano l’attività del laboratorio. Utilizza degli strumenti esterni che sono messi a disposizione dal sistema operativo (BACKUP e RESTORE) che sono presenti in tutte le versioni del DOS. Occorre prestare attenzione al fatto che nelle versioni più recenti questi programmi sono sostuiti con altri e la loro istallazione deve essere fatta in modo esplicito, altrimenti non vengono inseriti sul disco fisso. Nel caso che non riusciate ad effettuare i salvataggi consigliamo di chiamarci e insieme risolveremo il problema.
Ricordiamo che il salvataggio richiede, oltre a qualche minuto (se richiede solo qualche secondo l’operazione potrebbe non essere stata portata a termine con successo) anche due o più dischetti, a seconda della mole di dati da salvare.
Naturalmente si possono riusare i dischetti su cui è stato fatto un salvataggio anche se è consigliabile servirsi perlomeno due set di dischetti da utilizzare alternativamente, in modo da essere sempre in possesso di due salvataggi.
Il consiglio che sentiamo di dare è di dedicare tre minuti al giorno al salvataggio per non perdere giornate di lavoro.